一、引子：GBM的临床挑战与免疫微环境特征

多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme, GBM）算作最具侵袭性的原发性核心神经系统恶性肿瘤，其圭表调整决议包括最大安全限制手术切除勾通替莫唑胺（TMZ）同步放化疗。然而，该病预后仍不睬思，中位总生计期（OS）仅为14至17个月，三年生计率约为10%，这一近况与肿瘤固有的高度侵袭性密切相干。

GBM的肿瘤微环境呈现显耀的免疫羁系性情，具体发扬为遴选性废除浸润的CD4+ T细胞，并羁系与Th1细胞相干的抗肿瘤细胞毒性免疫交代。同期，肿瘤可促使免疫反馈向Th17细胞介导的慢性炎症景象革新，从而为肿瘤进展创造有益要求。传统不雅点以为，核心神经系统（CNS）因血脑障蔽（BBB）的存在及经典淋巴系统的缺失，属于免疫豁免区域。然而，连年运筹帷幄揭示了CNS与颈深淋阿谀之间存在特等通路，允许脑脊液佩戴抗原及T细胞进行迁徙。在此过程中，小胶质细胞、巨噬细胞及树突状细胞等抗原呈递细胞（APC）可激活T细胞，这些活化的T细胞经血管周围破绽参加CNS并识别肿瘤细胞。该免疫交代过程受到法子性升天卵白-1（PD-1）过火配体（PD-L1）信号轴的精密调控，其中活化的T细胞名义PD-1抒发尤为要道。

波兰卢布林医科大学免疫学中心Jakub Litak等东谈主于2019年10月在《International Journal of Molecular Sciences》上发表的综述，系统叙述了GBM中PD-L1/PD-1轴的调控作用过火临床有趣。

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二、运筹帷幄法子：PD-1/PD-L1轴的免疫调控机制过火在GBM中的作用

本综述聚焦于法子性细胞升天卵白-1（PD-1）与其配体（PD-L1）互相作用所组成的免疫调控轴，过火在多形性胶质母细胞瘤（GBM）进展中的要道作用。在生理景象下，PD-1/PD-L1信号通路通过羁系效应T细胞的抗肿瘤活性并促进调度性T细胞（Tregs）功能，负向调控T细胞免疫交代，从而督察自己免疫耐受并防护过度免疫激活。

PD-L1可由多种细胞抒发，包括肿瘤细胞、抗原呈递细胞（APC）、B淋巴细胞及组织骨子细胞。其与T细胞名义PD-1受体勾通明，可召募并激活酪氨酸磷酸酶SHP-2，进而导致T细胞受体卑劣信号分子Zap70的去磷酸化（图1所示）。该信号传导过程最终羁系T细胞增殖与细胞毒性功能，并可能带领T细胞凋一火或失能，从而在局部微环境中施展免疫羁系作用。

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图1. GBM细胞带领的免疫调度。法子性细胞升天配体1（PD-L1）分泌羁系免疫反馈，阻断T细胞交代。PD-1：法子性细胞升天因子-1；MHC：主要组织相容性复合物；TCR：T细胞受体；APC：抗原递呈细胞。

在GBM病理环境中，肿瘤细胞及肿瘤相干小胶质细胞均呈现PD-L1的过抒发，这增强了PD-L1与浸润T细胞上PD-1的勾通成果，导致针对肿瘤的免疫交代受到显耀羁系。运筹帷幄标明，GBM通过上调包括PD-L1/PD-1在内的免疫查验点分子抒发，主动营造免疫羁系性微环境。其中，胶质瘤细胞是PD-L1的主要细胞开首，其抒发水平与肿瘤WHO分级呈正相干，请示PD-L1可能算作胶质瘤恶性进度的潜在生物象征物。GBM细胞可通过激活多种细胞名义受体通路——举例Toll样受体（TLR）、表皮滋长因子受体（EGFR）、侵略素-α受体（IFNAR）及侵略素-γ受体（IFNGR）——来带领PD-L1的抒发与分泌，进而逃跑机体免疫监视。

三、运筹帷幄截止：PD-L1在GBM中的调控通路及免疫调整后劲

运筹帷幄系统叙述了GBM肿瘤微环境中PD-L1抒发上调的多条要道分子通途经火生物学效应：

1、Toll样受体（TLR）通路：胶质瘤细胞内源性抒发TLR。其信号转导主要通过髓样分化因子88（MyD88）依赖与非依赖两条阶梯进行。非MyD88依赖阶梯可最先PD-L1的基因转录，而MyD88依赖阶梯则参与介导PD-L1的过抒发。

2、表皮滋长因子受体（EGFR）通路：EGFR信号尽头活化与细胞凋一火失调、肿瘤血管生成、坏死、增殖加重及调整抗争密切相干。运筹帷幄标明，PD-L1的抒发受到EGFR卑劣信号转导的正向调控。在GBM小鼠模子中，EGFR原癌基因的激活与磷酸酶PTEN基因缺失共同作用，可显耀上调PD-L1抒发水平。

3、血管生成相干调度：GBM具有高度侵袭性与血管生成性情。PD-1/PD-L1轴被发现可能通过调度血管内皮滋长因子（VEGF）水平来影响肿瘤血管生成。部分临床运筹帷幄请示原发性胶质瘤患者的PD-L1抒发与VEGF水平呈正相干，但也有凭证标明VEGF相干基因与PD-L1活性间存在负相干关系，二者间的果真互相作用机制尚需进一步叙述。

4、侵略素（IFN）信号通路：侵略素带领的细胞内信号对胶质瘤的抗肿瘤免疫交代具有负性调度作用。具体而言，II型侵略素（IFN-γ）通过激活JAK2/STAT1/IRF1信号轴上调PD-L1抒发；而I型侵略素（如IFN-α/β）则典型地通过STAT3、STAT2及IRF9轴传递信号（图2所示）。

图2. GBM带领PD-L1分泌。多种活化阶梯（TLR、EGFR、IFNAR、IFNGR）促进PD-L1抒发：①Toll样受体（TLR）阶梯：病原体相干分子格局（PAMPs）、坏死、热休克卵白（HSP）算作TLR髓样分化因子88（MyD88）依赖阶梯的激活剂，通过TRAF6/MEK/ERK/NF-κB传递信号。②表皮滋长因子受体（EGFR）通路：TGFα/EGF/VGF/MUTATION OF RECEPTOR算作通过MEK/ERK（STAT-1）/NF-κB的EGFR通路信号的激活剂。③IFNAR通路：侵略素（IFN－α）和IFN－β算作IFNAR通路信号的激活剂，通过MXA基因转录，酿成非经典MHC，促进PD-1L转录，并带领内源性侵略素。④IFNGR通路：IFN－γ算作IIFNGR通路信号转导的激活剂，通过JAK/STAT-1/MEK/ERK/IRF-1和PI3K/PIP3/Akt/mTOR/S6K1，对转录的PD-1L mRNA具有调控功能。

临床改革出路：针对免疫查验点的单克隆抗体疗法为肿瘤免疫调整带来了冲破性进展。这类抗体可通过阻断免疫效应细胞上的羁系性受体（如PD-1）或肿瘤/辅助细胞上的相应配体（如PD-L1），湮灭免疫羁系。临床前GBM小鼠模子运筹帷幄已说明，靶向PD-1/PD-L1轴的单克隆抗体具有雄伟安全性，并能灵验带领肿瘤消退、显耀蔓延荷瘤动物生计期。现在，针对复发性多形性胶质母细胞瘤患者的临床磨练正在评估PD-1/PD-L1羁系剂的疗效与安全性。

四、论断：靶向PD-1/PD-L1轴算作GBM调整的新计谋

说七说八，多形性胶质母细胞瘤（GBM）对现存圭表疗法大齐存在高度抗争，其侵袭性强、总生计期短的特色于今未能灵验克服。因此，靶向PD-1/PD-L1免疫查验点轴被以为是一个具有紧要出路的调整意见。该通路在GBM免疫逃跑机制中施展要道作用：通过激活PD-L1/PD-1信号，肿瘤细胞得以依赖性地躲幸免疫废除。而使用特异性单克隆抗体阻断PD-1与PD-L1之间的互相作用，则有望复原效应T细胞的抗肿瘤活性，重建机体对GBM的免疫监视。

近期临床磨练标明，PD-1/PD-L1羁系剂大致在一定进度上缓解肿瘤进展。尽管现存运筹帷幄尚未能明确说明该类单药调整可显耀蔓延患者总生计期，但若将其与手术、放化疗及替莫唑胺等圭表调整决议勾通哄骗，则可能通过协同作用为GBM患者带来更优的临床获益。将来仍需进一步开展深刻的运筹帷幄，以优化勾通调整计谋、筛选潜在获益东谈主群，并叙述其耐药机制。

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